УДК 547.913.6+541.14+543.422.25

ВОРОБЬЕВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

630090 Новосибирск, Проспект Академика Лаврентьева 9, Новосибирский институт органической химии СО РАН, тел. (3832) 344855, e-mail: vorobjev@nioch.nsc.ru

СТЕРЕОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И ПРЕВРАЩЕНИЙ ЦЕМБРАНОВЫХ ДИТЕРПЕНОИДОВ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.10 (биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ)

Защита состоялась 9 октября 1992 года

Работа выполнена в Лаборатории лесохимии Новосибирского института органической химии СО РАН, научный руководитель - д.х.н. Ралдугин Виктор Алексеевич.

Актуальность проблемы. Цембраноиды являются многочисленной структурной группой природных соединений дитерпенового ряда. Они привлекают внимание исследователей благодаря наличию нескольких интересных свойств и особенностей: цембрановые дитерпеноиды широко распространены в природе и часто обладают высокой биологической активностью, их молекулы содержат четырнадцатичленный макроцикл с разнообразным набором и взаимным расположением функциональных групп, цембраноиды считаются "ключевыми" соединениями в биогенезе многих полициклических дитерпеноидов.

Изучение химических и биологических свойств цембраноидов затрудняется малой доступностью этих соединений, поскольку их содержание в большинстве природных организмов составляет доли процента, а полный синтез слишком сложен. Наиболее богатым источником цембрановых дитерпеноидов является живица кедра сибирского (Pinus sibirica Du Tour), произрастающего на территории России. В связи с этим, химия цембраноидов в нашей стране имеет достаточную сырьевую базу не только для научных исследований, но и для практического применения их результатов.

Использование доступных природных цембраноидов в качестве исходных соединений открывает большие возможности для синтеза производных с высокой биологической активностью, а также систематического изучения зависимости структура - свойство. Решение данных задач связано с синтезом определенных серий производных, например, стереоизомеров цембрановых аллильных спиртов, и подразумевает использование детальных данных о пространственном строении цембраноидов.

Еще одна причина, стимулирующая исследование стереохимии цембраноидов, заключается в том, что эти соединения являются хорошими моделями для развития химии макроциклических соединений. В силу особенностей их строения - наличия полиненасыщенного, конформационно подвижного макроцикла, становится возможным изучение стереоконтролируемых реакций. Необходимую часть таких работ составляет конформационный анализ, результаты которого представляют несомненный интерес для дальнейших исследований взаимодействия активных соединений с рецептором.

Цель работы. Целью данной работы явилось изучение стереохимических особенностей строения наиболее доступных природных цембраноидов, синтез и исследование свойств их стереоизомеров.

Научная новизна и практическая ценность. В результате проведенных исследований разработан подход, позволяющий осуществлять селективную изомеризацию одной из нескольких двойных связей в цембрановом макроцикле, и синтезированы цембрановые аллильные спирты с (Z)-конфигурацией D2- и D11-двойных связей. Установлено, что при обращении конфигурации двойной связи в фрагменте, обусловливающем ростингибирующую активность цембрановых аллильных спиртов, активность сохраняется на прежнем уровне.

Впервые обнаружен процесс стереоселективного внутримолекулярного фотохимического [2+2]-циклоприсоединения в цембрановом цикле. Полученный продукт является высшим норизопренологом природных сесквитерпеноидов - b-бурбонена и цис-кариофиллена.

Проведен конформационный анализ цембрена и его 10- и 13-гидроксипроизводных. Показано, что все эти соединения имеют одинаковую ориентацию двойных связей относительно макроцикла, однако конформационное состояние изученных соединений может изменяться под воздействием таких факторов, как наличие и положение гидроксильной группы, а также образование внутримолекулярной ОН*p -водородной связи.

Полученные результаты используются в совместной научно-практической деятельности НИОХ СО РАН и ИЦиГ СО РАН по разработке экологически чистых биорегуляторов для сельского хозяйства.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы из 110 наименований. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 2 схемами, 4 рисунками.

В литературном обзоре проанализированы методы конформационного анализа макроциклических цембрановых дитерпеноидов, приведены данные по химическим превращениям цембраноидов, демонстрирующие зависимость стреоселективности реакций присоединения и внутримолекулярной циклизации от конформационного состояния макроцикла, а также дана информация по биологической активности цембраноидов и ее зависимости от химического строения. Обсуждение результатов содержит следующие разделы:

1. СИНТЕЗ АЛЛИЛЬНЫХ СПИРТОВ ЦЕМБРАНОВОГО РЯДА С ЦИС-(Z)-КОНФИГУРАЦИЕЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ.

1.1. Частичный синтез (2Z)-цембраноидов.

1.2. Частичный синтез (11Z)-цембраноидов.

1.3. Стереоселективная фотохимическая циклизация норцембранового кетона.

2. ЗАВИСИМОСТЬ РОСТИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ЦЕМБРАНОВЫХ АЛЛИЛЬНЫХ СПИРТОВ ОТ КОНФИГУРАЦИИ ДИЗАМЕЩЕННОЙ ДВОЙНОЙ СВЯЗИ.

3. КОНФОРМАЦИИ ЦЕМБРАНОИДОВ В РАСТВОРЕ.

3.1. Цембрен.

3.2. 10- и 13-Гидроксипроизводные цембрена.

 

ВЫВОДЫ

  1. Изучены фотохимические реакции макроциклических, a,b-ненасыщенных кетонов цембранового ряда на примере трех соединений: 18-норцембра-2,7,11-триен-4-она, цембра-2,4,7,11-триен-13-она и цембра-3,7,11-триен-2-она. Установлены строение и стереохимия продуктов фотореакций этих соединений: цис-транс-изомеризации в a-еноновом фрагменте, миграции сопряженной двойной связи в b,g-положение и внутримолекулярного [2+2]-циклоприсоединения.
  2. Осуществлена стереоселективная фотореакция внутримолекулярного [2+2]-цикло-присоединения в соединении, молекула которого содержит цембрановый макроцикл. Образовавшийся продукт является высшим норизопренологом сесквитерпеноидов - b-бурбонена и цис-кариофиллена.
  3. Разработана схема и реализованы синтезы цембрановых аллильных спиртов с (Z)-конфигурацией D2- и D11-двойных связей. Ключевой стадией синтезов является фотохимическая изомеризация двойной связи, сопряженной с карбонильной группой. Показано, что изомеризуется только одна двойная связь, активированная сопряжением. Данная реакция легко осуществима даже в том случае, если образующийся продукт значительно менее стабилен, чем исходный.
  4. На примере изоцемброла и близких к нему по строению производных показано, что при изменении конфигурации двойной связи в фрагменте С(ОН)-СН=СН-СН, который считается ответственным за проявление ростингибирующей активности цембраноидов, уровень этой активности сохраняется без существенных изменений.
  5. Проведен конформационный анализ цембрена и его 10- и 13-гидроксипроизводных. Показано, что конформационные состояния этих соединений в растворе характеризуются одинаковой относительной ориентацией двойных связей в макроцикле и зависят от положения гидроксильной группы при атомах С-10 или С-13, а также могут изменяться при наличии внутримолекулярной ОН*p-водородной связи.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

  1. Воробьев А.В., Гатилов Ю.В., Ралдугин В.А., Шевцов С.А. Циклизация цембрановых дитерпеноидов IV. Стереоселективная фотохимическая циклизация норцембранового кетона // Химия природ. соедин. - 1986. - N 3. - С. 295-299.
  2. Raldugin V.A., Shewtsov S.A., Gatilov Yu.V., Vorobjev A.V., Pentegova V.A. Cyclization of cembrane diterpenoids and its derivatives // Abstracts of papers (supplement) of VIII-th Indo-Soviet Symposium on the chemistry of natural products. - Hyderabad, 1986.
  3. Воробьев А.В., Шевцов С.А., Ралдугин В.А. Фотохимический путь к цембраноидам, содержащим цис-дизамещенную двойную связь // Химия природ. соедин. - 1988. - N 2. - С. 180-186.
  4. Воробьев А.В., Шевцов С.А., Ралдугин В.А. Фотохимическая изомеризация макроциклических полиенов - цембрановых дитерпеноидов // Тезисы докладов 1-го Всесоюзного совещания по фотохимии, часть 1. - Новосибирск, 1989. - С. 147.
  5. Raldugin V.A., Shewtsov S.A., Vorobjev A.V. Carbocyclizations of macrocyclic cembrane derivatives // Abstracts of papers of 17-th IUPAC international symposium on the chemistry of natural products. - New Delhi, 1990. - P. 296.
  6. Воробьев А.В., Ларионова Н.А., Ралдугин В.А. Зависимость рострегулирующей активности макроциклических аллильных спиртов цембранового ряда от стереохимии дизамещенной двойной связи // Химия природ. соедин. - 1990. - N 5. - С. 638-641.
  7. Ралдугин В.А., Шевцов С.А., Воробьев А.В. Некоторые аспекты исследования природных биорегуляторов, выделенных из хвойных растений // Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Химия природных низкомолекулярных биорегуляторов". - Ереван, 1990. - С. 11-12.
  8. Воробьев А.В., Сальников Г.Е., Шакиров М.М., Ралдугин В.А. Спектры ЯМР и конформация цембрена в растворе // Химия природ. соедин. - 1991. - N 4. - С. 445-459.
  9. Воробьев А.В., Шакиров М.М., Ралдугин В.А. Синтез и спектры ЯМР 13-гидрокси- и 13-кетопроизводных цембрена // Сиб. хим. журнал, Вып. 6. - 1991. - С. 83-88.

  top.gif (1017 bytes)

Вернуться ] Поиск ] Начальная страница ] Гостевая книга ]