МАЖУКИН ДМИТРИЙ ГЕННАДЬЕВИЧ

630090 Новосибирск, Проспект Академика Лаврентьева 9, Новосибирский институт органической химии СО РАН, тел. (3832) 342387, e-mail: dimok@nioch.nsc.ru

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АЛИФАТИЧЕСКИХ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 (органическая химия)

Защита состоялась 20 июня 1997 года

Работа выполнена в Лаборатории азотистых соединений Новосибирского института органической химии СО РАН, научные руководители - д.х.н. проф. Волдарский Леонид Борисович; д.х.н. Тихонов Алексей Яковлевич

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Изучение реакционной способности 1,2-бисгидроксиламинов (1,2-БГА) развивалось только на примере 2,3-бисгидроксиамино-2,3-диметилбутана - 1,2-БГА с гидроксиламиногруппами у третичных атомов углерода. На его основе был получен новый класс стабильных нитронилнитроксильных радикалов (ННР), нашедших применение в биохимии в качестве спиновых зондов и pH-чувствительных спиновых меток, а также 3,3,4,4-тетраметил-1,2-диазетин-1,2-диоксид - эффективный тушитель триплетных состояний. В последние годы возросло число работ по синтезу новых ННР с целью получения органических ферромагнитных материалов и новых контрастирующих реагентов для томографии. В связи с открытием в последнем десятилетии роли молекулы NO как важного клеточного медиатора, было предложено использовать ННР для эффективного измерения концентрации оксида азота в тканях живых организмов.

Однако низкая реакционная способность исходного 1,2-БГА вследствие стерической затрудненности гидроксиламиногрупп и относительно малое время жизни свободного основания в растворе не позволяют сделать выводы о химическом поведении 1,2-БГА как класса органических соединений в целом. В этой связи, разработка методов синтеза новых 1,2-БГА с гидроксиламиногруппами как у одного, так и у обоих вторичных атомов углерода и изучение их реакционной способности представляется актуальной задачей. До проведения настоящей работы в лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН на основе 1,2-гидроксиламинооксима (1,2-ГАО) впервые был получен лишь один 1,2-БГА, одна из гидроксиламиногрупп которого была связана со вторичным атомом углерода.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - разработка удобного метода синтеза алифатических 1,2-БГА на основе 1,2-ГАО и изучение реакций полученных 1,2-БГА с карбонильными соединениями и с рядом других электрофильных реагентов для синтеза гетероциклических соединений, содержащих N-оксидные и (или) гидроксамовые группировки.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе 1,2-ГАО, трансформацией оксимной группы в нитронную в составе гетероцикла имидазолина, восстановлении последней и раскрытии имидазолидинового цикла получены 1,2-БГА, содержащие гидроксиламиногруппы как у вторичного и третичного атомов углерода, так и у обоих вторичных атомов углерода. Установлено, что восстановление боргидридом натрия конденсированных с циклоалкановым фрагментом 3-имидазолин-3-оксидов происходит стереоспецифично и при раскрытии полученных имидазолидинов образуются 1,2-БГА с цис-расположением гидроксиламиногрупп.

Показано, что окисление алифатических 1,2-БГА NaBrO в растворе приводит, как правило, к производным 1,2-диазетин-1,2-диоксида, не содержащим атома галогена, что указывает на более быстрый процесс внутримолекулярного взаимодействия виц-нитрозогрупп, нежели их изомеризацию в оксимные группы. 1,2-БГА вступают в реакцию с солями диазония с образованием моно- и бистриазенов в зависимости от соотношения реагентов.

Найдено, что полученные конденсацией 1,2-БГА с альдегидами и кетонами 1,3-дигидроксиимидазолидины реагируют с альдегидами с образованием динитронов.

Изучение конденсации 1,2-БГА с глиоксалями и 1,2-дикетонами показало, что результат реакции не зависит от структуры 1,2-БГА, 1,2-дикарбонильного соединения и приводит к производным 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксида. При взаимодействии 1,2-бисгидроксиаминоциклогексана с дибромацетилом в уксусной кислоте образуется 2,3-бис(бромметил)гексагидрохиноксалин-1,4-диоксид, высокая реакционная способность в котором атомов брома позволила синтезировать ряд функциональных производных, в том числе конденсированных с хиноксалиновым ядром гетероциклов ряда пиррола, пиридазина, диазоцина. Обнаружено, что 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксиды, содержащие в положении 5,6 гетероцикла электроноакцепторные группировки, в растворе щелочи в присутствии кислорода воздуха легко ароматизуются с образованием смеси моно- и диоксидов пиразина. Установлено, что взаимодействие 1,2-БГА с 1,2,3-трикарбонильным соединением - нингидрином протекает так же, как и с 1,2-дикарбонильными соединениями и через ряд промежуточных продуктов приводит к N,N'-диоксидам дигидроиндено[1,2-b]пиразина, которые легко дегидратируются в присутствии щелочей или кислот с образованием производных индено[1,2-b]пиразина.

Показано, что взаимодействие 1,2-БГА с 1,3-кетоальдегидами приводит к 1-гидрокси-2-ацилметилиденимидазолидинам - гетероциклическим енаминогидроксиаминокетонам - новому классу соединений. Конденсация 1,2-БГА с ацетилацетоном приводит к гексагидроимидазо[1,2-b]изоксазолу, окисление которого ведёт к 2-ацетонил-2-метил-2Н-имидазол-1,3-диоксиду. Взаимодействие 1,2-БГА с ацетиленовыми кетонами проходит так же, как и с ацетилацетоном с образованием имидазо[1,2-b]изоксазолов.

При взаимодействии 1,2-БГА с глиоксиловой кислотой впервые получены 1,3-дигидроксиимидазолидин-2-карбоновые кислоты, циклические аналоги 1,2-гидроксиламинокислот, которые в условиях кислотного катализа претерпевают расширение с образованием N-оксидов пиразинонов - циклических гидроксамовых кислот. Взаимодействие 1,2-БГА с другими 1,2-кетокислотами (и их эфирами) - пировиноградной и кетоглутаровой - приводит к производным пиразинона. Реакция 1,2-БГА с изатином приводит к 5-(2-аминофенил)производному пиразинон-4-оксида, при термолизе которого образуется конденсированная система индоло[2,3-b]пиразина.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Предложен удобный метод получения алифатических 1,2-БГА. Впервые получены ди- и тризамещенные 1,2-диазетин-1,2-диоксиды, обладающие высокой вазодилаторной активностью. N,N'-Дигидроксиимидазолидинкарбоновые кислоты проявили заметную антиагрегантную активность. На основе 1-гидрокси-4,4,5,5-тетраметил-2-ацилметилиденимидазолидинов синтезированы комплексы с ионами переходных металлов (Ni2+, Cu2+, Co2+), образующие при окислении устойчивые нитроксильные радикалы с ферромагнитными свойствами. Окислением 1,3-дигидроксиимидазолидинов получены водорастворимые ННР, пригодные для определения концентрации NO в биологических объектах. 2,3-Дигидропиразин-1,4-диоксиды проявили свойства спиновых ловушек ОН и гидроксиалкильных радикалов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы докладывались на VII Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1991), на V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), на XI Международной конференции по органическому синтезу (Амстердам, 1996), на V Международной конференции по молекулярным магнитам (Осака, 1996).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 9 статей, 4 тезиса докладов на конференциях, получено 1 авторское свидетельство с оформлением по нему патента.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа изложена на 197 страницах текста, содержит 33 таблицы и 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных по получению азотистых гетероциклов на основе 1,2-диаминов, трёх глав обсуждения экспериментальных результатов, отдельной главы по использованию полученных результатов и экспериментальной части. Завершают работу выводы и список литературы, включающий 240 наименований.

1. СИНТЕЗ АЛИФАТИЧЕСКИХ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ НА ОСНОВЕ 1,2-ГИДРОКСИЛАМИНООКСИМОВ

2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

2.1. Окисление 1,2-бисгидроксиламинов гипобромитом натрия и Н2О2.

2.2. Взаимодействие 1,2-БГА с солями диазония.

3. КОНДЕНСАЦИЯ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

3.1. Конденсация 1,2-БГА с альдегидами и кетонами.

3.2. Взаимодействие 1,2-БГА с 1,2-дикарбонильными соединениями.

3.3. Взаимодействие 1,2-БГА с нингидрином.

3.4. Конденсация 1,2-БГА с 1,3-кетоальдегидами.

3.5. Взаимодействие 1,2-БГА с ацетилацетоном и ацетиленовыми кетонами.

3.6. Взаимодействие 1,2-БГА с производными 1,2-кетокислот.

4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Ряд синтезированных соединений был испытан на биологическую активность. Установлено, что 1,2-диазетин-1,2-диоксиды 9 являются донорами оксида азота (NO), оказывают активирующее влияние на фермент гуанилатциклазу и проявляют вазодилаторный и спазмолитический эффекты. В опытах in vivo на мышах было показано, что доза конденсированного диазетиндиоксида , приводящая к 30% понижению кровяного давления на порядок ниже дозы нитроглицерина, обычно используемого как терапевтическое средство. 1,3-Дигидрокси-2-карбоксиимидазолидины 55 и тетрагидропиразин-2-оны 57b,c обладают заметной антиагрегантной активностью.
2,3-Дигидропиразин-1,4-диоксиды 22a,k,l проявляют свойства спиновых ловушек гидроксильных и гидроксиалкильных радикалов, образуя спиновые аддукты с одним радикальным центром. Производные гетероциклических енаминогидроксиламинокетонов 47b являются хелатообразующими лигандами, на основе которых были получены комплексы с переходными металлами, обладающие ферромагнитными свойствами.

В Ы В О Д Ы

  1. Разработан метод получения алифатических 1,2-бисгидроксиламинов на основе 1,2-гидроксиламинооксимов, включающий их конденсацию с альдегидами, восстановление 1-гидрокси-3-имидазолин-3-оксидов и последующий гидролиз 1,3-дигидроксиимидазолидинов. Установлено, что восстановление конденсированных 3-имидазолин-3-оксидов проходит стереоспецифично, что позволяет получать 1,2-бисгидроксиаминоциклоалканы с цис-расположением гидроксиламиногрупп.
  2. Показано, что окисление алифатических 1,2-бисгидроксиламинов гипобромитом натрия приводит к 1,2-диазетин-1,2-диоксидам, что свидетельствует о более быстром внутримолекулярном взаимодействиии вицинальных нитрозогрупп, чем их изомеризациии в оксимные группы. Установлено, что 1,2-бисгидроксиламины легко вступают в реакцию с солями диазония с образованием моно- и 1,2-бис(N-гидрокси)триазенов.
  3. Взаимодействием 1,2-бисгидроксиламинов с монокарбонильными соединениями получены 1,3-дигидроксиимидазолидины, которые реагируют с альдегидами с образованием динитронов.
  4. Установлено, что взаимодействие 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-дикарбонильными соединениями и нингидрином приводит к 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксидам, на основе которых получены моно- и диоксиды пиразинов, в том числе их функциональные производные и конденсированные гетероциклы.
  5. Показано, что направление реакции 1,2-бисгидроксиламинов с 1,3-дикарбонильными соединениями зависит от природы дикарбонильного соединения, при этом с 1,3-кетоальдегидами 1,2-бисгидроксиламины дают циклические N-гидроксикетенаминали - 1-гидрокси-2-ацилметилиденимидазолидины, а с ацетилацетоном и ацетиленовыми кетонами - имидазо[1,2-b]изоксазолы.
  6. Установлено, что реакция 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-альдегидокислотами приводит к 1,3-дигидрокси-2-карбоксиимидазолидинам, которые в кислотнокатализируемых условиях превращаются в тетрагидропиразин-2-он-4-оксиды - циклические гидроксамовые кислоты. Реакция 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-кетокислотами приводит к тетрагидропиразин-2-он-4-оксидам.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

  1. А. с. СССР № 1490899. Способ получения 1,2-бисгидроксиламинов. / Володарский Л. Б., Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Тихонова Л. А.; Заявлено 01.06.87; Опубл. 23.10.91.; Откр. Изобр. - 1991. - № 39. - C. 248.
  2. Mazhukin D. G., Volodarskii L. B., Tikhonova L. A., Tikhonov A. Ya. Synthesis of 3,4-Dihydro-1,2-diazete 1,2-Dioxides Based on 1,2-Bishydroxylamines and 1,2-Nitroso Oxime. // Mendeleev Commun. - 1992. - № 1. - P. 29-30.
  3. Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. и др. Синтез алифатических 1,2-бисгидроксиламинов из 1,3-дигидроксиимидазолидинов. Кристаллическая структура 1,2-бисгидроксиламиноциклоалканов. // Изв. АН. Сер. хим. - 1993. - № 5. - С. 896-901.
  4. Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б., Коновалова Е. П. Взаимодейст-вие 1,2-бисгидроксиламинов с 1,2-дикарбонильными соединениями. Получение и свойства 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксидов. // ХГС. - 1993. - № 4. - C. 514-522.
  5. Severina I. A., Ryaposoova I. K., Volodarsky L. B., Mazhukin D. G. et al. Derivatives of 1,2-Diazetine-1,2-di-N-oxides - a New Class of Soluble Guanylate Cyclase Activators with Vasodilatory Properties. // Biochem. and Mol. Biol. Int. - 1993. - V. 30. - № 2. - P. 357-366.
  6. Шварц Г. Я., Григорьев И. Б., Северина И. С., Ряпосова И. К., Лапицкая А. С., Володарский Л. Б., Тихонов А. Я., Курбникова И. Ф., Мажукин Д. Г., Граник В. Г. Производные 1,2-диазетин-1,2-диоксида - новый класс генераторов оксида азота, обладающих сосудорасширяющей активностью. // Хим. - фарм. журнал. - 1994. - Т. 28. - № 4. - С. 38-42.
  7. Mazhukin D. G, Tikhonov A. Ya., Volodarsky L. B. et al. Synthesis of Indeno[1,2-b]pyrazine N-Oxides by Reaction of Ninhydrin with 1,2-Bishydroxylamines. // Liebigs Ann. Chem. - 1994. - № 10. - P. 983-987.
  8. Utepbergenov D. I., Khramtsov V. V., Vlassenko L. P., Markel A. L., Mazhukin D. G. et al. Kinetics of Nitric Oxide Liberation by 3,4-Dihydro-1,2-diazete 1,2-Dioxides and their Vasodilatory Properties in Vitro and in Vivo. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - V. 214. - № 3. - P. 1023-1032.
  9. Храмцов В. В., Утепбергенов Д. И., Вольдман Я. Ю., Влассенко Л. П., Маркель А. Л., Кирилюк И. А., Григорьев И. А., Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. Исследования in vitro и in vivo производных 1,2-диазетина и нитронилнитроксида в качестве доноров и акцепторов оксида азота. // Биохимия. - 1996. - Т. 61. - № 10. - С. 1731-1742.
  10. . Dultseva G. G, Skubnevskaya G. I., Tikhonov A. Ya., Mazhukin D. G., Volodarsky L. B. Derivatives of Dihydropyrazine 1,4-Dioxide, 3-Imidazoline 3-Oxide, and -Phenyl Nitrones with Functional Groups as New Spin Traps in Solution and in the Gas Phase. // J. Phys. Chem. - 1996. - V. 100. - № 44. - P. 17523-17527.
  11. . Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. Взаимодействие дикарбонильных соединений с 1,2-бисгидроксиламинами, Рига, март 1991 г.: Тез. докл. VII Всес. конф. по химии дикарбонильных соедин. - Рига, 1991. - С. 124.
  12. . Мажукин Д. Г., Тихонов А. Я., Володарский Л. Б. Синтез 1,2-диазетин-1,2-диоксидов на основе 1,2-нитрозооксимов и 1,2-бисгидроксиламинов, Черноголовка, октябрь 1991 г.: Тез. докл. V Всес. конф. по хим. азотсодерж. гетероцикл. соедин. - Черноголовка, 1991. - С. 211.
  13. . Mazhukin D. G., Tikhonov A. Ya., Khlestkin V. K., Volodarsky L. B. Synthesis of Functional Derivatives of Imidazole and Pyrazine Based on 1,2-Bishydroxylamines, Amsterdam, The Netherlands, July 1996 : Book of Abstracts of 11-th International Conference on Organic Synthesis: - Tiel, The Netherlands, 1996. - P. 327.
  14. . Ovcharenko V., Burdukov A., Korobkov I., Pervukhina N., Romanenko G., Ikorskii V., Kirilyuk I., Grigoriev I., Mazhukin D., Reznikov V. The Competition of Basicity and Sterical Availability of the Donor Functions of Nitroxides in Metal Complexes with Sterically Hindered Imidazolines, Osaka, Japan, July 1996 : Scient. progr. lect. and poster abstr. of the V-th International Conference on Molecule-Based Magnets: - Osaka, Japan, 1996. - P. 51.

top.gif (1017 bytes)

Вернуться ] Поиск ] Начальная страница ] Гостевая книга ]