Исследование окислительных превращений тритерпеноидов ряда урсоловой кислоты

"И так как мысль дает исток другим,
Одно другим сменилось размышленье"

Данте, "Божественная комедия"

image138.gif (3743 bytes)

Урсоловая кислота (28) - тритерпеновое соединение ряда a -амирина, является одной из наиболее широко распространённых тритерпеновых кислот и содержится в различных экстрактах растительного происхождения как таковая или в виде коньюгатов с сахарами. Урсоловая кислота в смеси со своим изомером - олеаноловой кислотой - содержится в заметном количестве во многих растениях {43}, в том числе и в тех, что издавна используются в народной медицине {44}: бруснике (Vaccinium vitis-ideae L., Vacciniaceae), чернике (Vaccinium myrtillus L., Vacciniaceae) и клюкве (Oxycoccus palustris Pers., Vacciniaceae), облепихе (Hippophae rhamnoides L., Elaeagnaceae), толокнянке (Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng., Ericaceae), боярышнике (Crataegus sanguinea Pall., Rosoaceae), рододендронах (Rhododendron aureum Georg. и Rh. adamsii Rehder., Ericaceae) и многих других. Для самой урсоловой кислоты выявлен широкий спектр биологической активности - она проявляет антимикробную {45}, гипохолестеринемическую и противоатеросклеротическую {46}, противовоспалительную {47} активности, является, как полагают, ингибитором кариеса {48}. Известна также и биологическая активность ряда синтетических производных урсоловой кислоты {49}. Кроме того, некоторые окисленные продукты урсанового ряда обладают противомикробной активностью {50}. Не удивительно поэтому, что урсоловая кислота, будучи одним из простейших и легко доступных производных ряда a-амирина, рассматривается как потенциальное исходное соединение для синтеза более сложных полифункциональных производных этого ряда, а окислительные превращения урсоловой и олеаноловой кислот, так же как и реакции окисления родственных соединений ряда a- и b-амиринов, представляют исключительный интерес и исследуются на протяжении уже длительного времени.

В литературе есть несколько работ, посвященных изучению окислительных превращений соединений урсанового ряда, каждая из которых опровергает или исправляет результаты предыдущей {51}. Приведённые в литературе схемы окислительных превращений урсановых тритерпеноидов, хотя в основу их и положены обширные наблюдения и экспериментальные данные, представляются маловероятными. Во-первых, не была однозначно доказана структура продуктов окисления, фигурирующих в этих схемах. Во-вторых, сами предложенные схемы окисления неудовлетворительно описывали ход реакции. В-третьих, многие выводы относительно структуры продуктов, механизмов превращений и хода реакции в целом были сделаны по аналогии с данными, полученными ранее для соединений ряда олеаноловой кислоты; но, как будет показано ниже, сопоставление данных для этих двух рядов соединений - урсанового и олеананового - возможно далеко не всегда. Базируясь на результатах проведенных нами экспериментальных исследований [13], мы сформулировали собственную схему превращений, при этом уточнили и исправили структуры ранее описанных продуктов, обнаружили и установили структуру новых, ранее не выделенных окисленных соединений.

Окисление самой урсоловой кислоты (28), её 3-О-ацетилпроизводного и соответствующего метилового эфира протекает в достаточно жестких условиях - при длительном нагревании в уксуснокислом растворе в присутствии перекиси водорода, и первичные продукты окисления зафиксировать не удается, так как они претерпевают дальнейшие превращения. Продуктами же окисления являются (для реакции 3-О-ацетилурсоловой кислоты) четыре основных соединения:

image139.gif (4271 bytes)

Структура продуктов окисления установлена в результате детального анализа ИК-спектров, спектров ЯМР 1Н и 13С с использованием данных рентгеноструктурного анализа и химической корреляции:

image140.gif (3625 bytes)

image141.gif (4121 bytes)

Строение молекулы 3-кетопроизводного эпоксилактона урсанового ряда 29 по данным РСА {52}.

Строение молекулы эпоксилактона изоурсанового ряда 30 по данным РСА.

 

image142.gif (2959 bytes)

image143.gif (2571 bytes)

Конфигурация гидроксилактона 31 установлена на основании сравнения его спектральных характеристик с данными для синтезированного эпимерного по атому С-12 производного 33.

Структура 12-кетопроизводного 32 установлена на основании детального анализа углеродных спектров и по данным гомоядерного эффекта Оверхаузера (показано стрелками) {53}.

Ключевым моментом в схемах окисления, предлагавшихся в упомянутых выше работах для объяснения процесса окисления, является стадия внутримолекулярного эпоксидирования 12,13-двойной связи под действием 28-пероксокарбоксильной группы. Детальный анализ литературных данных, посвященных различным аспектам реакции Прилежаева {54}, и молекулярное моделирование процесса эпоксидирования урсоловой кислоты и её производных показали, что внутримолекулярное эпоксидирование в данном случае невозможно. Более того, первичным продуктом реакции, вне зависимости от того, как протекает первичная атака надкислоты по 12,13-двойной связи - внутри- или межмолекулярно, должен быть 12b,13b-эпоксид 35 а не 12a,13a-производное 34. Общая схема реакции выглядит, по нашим данным, следующим образом:

image144.gif (8626 bytes)

Образование 13aН-12-кетопроизводных 40 легко объясняется стереохимически обычным гидридным сдвигом с “тыльной” стороны эпоксидного цикла с обращением конфигурации атома С-13. Образование 12b-гидроксилактонов 41 возможно в результате аномального внутримолекулярного раскрытия эпоксидного цикла, при котором в качестве нуклеофила выступает карбонильный атом кислорода 28-карбоксильной группы {55}. Продукт “нормального” раскрытия эпоксидного цикла (т.е. в результате атаки внешнего нуклеофила с “тыльной” стороны эпоксидного цикла) в этой реакции не образуется: 12a-гидроксипроизводное 43 среди продуктов реакции не обнаружено, и показано, кроме того, что это соединение устойчиво в условиях реакции окисления урсановых соединений. Ненасыщенный лактон 42 образуется при окислении в качестве одного из промежуточных продуктов, но его появление не связано с дегидратацией гидроксипроизводных 41 и 43. Превращение 12b,13b-эпоксида 35 в ненасыщенный лактон 42 также связано с необычным процессом раскрытия эпоксидного цикла, который подразумевает взаимодействие эпоксидного атома кислорода как нуклеофила с электрофильным атомом углерода карбонильной группы {56}. Лактон 42 неустойчив в условиях окисления и претерпевает дальнейшие превращения, о чём будет сказано ниже.

image145.gif (7536 bytes)

Пытаясь синтезировать лабильный промежуточный 12b,13b-эпоксид 35, мы обнаружили пример драматического влияния С-29 метильной группы урсанового скелета на ход реакции по удаленному от этой группы фрагменту по сравнению с соответствующими производными ряда олеаноловой кислоты (44), единственным отличием которых от соединений урсановой серии является положение С-29 метильной группы (ср. со структурой 28). Во-первых, бромирование олеаноловой кислоты гладко дает бромолактон 45, в то время как урсоловая кислота не бромируется, что было даже положено в основу способа разделения этих кислот {57}. Более того, бромирование в разных условиях многих производных урсанового ряда, в отличие от таких же соединений олеананового ряда, дающих бромпроизводные, неизменно приводило к ненасыщенным лактонам - по-видимому, продуктам дегидробромирования промежуточных нестойких бромидов {58}. Нам удалось подобрать условия, в которых выход урсанового бромолактона 47 можно довести до 14%. Оказалось однако, что в отличие от родственного олеананового производного - бромолактона 45, который при действии метилата натрия превращается в соответствующее эпоксипроизводное 46, бромолактон урсанового ряда 47 в таких же точно условиях дает 12-бромурсоловую кислоту 48 вместо ожидаемого эпоксида 49:

image146.gif (5776 bytes)

Другой пример необычного течения реакции в случае наличия С-29 метильной группы при атоме С-19 пентациклического остова связан с эпоксидированием D11,12-лактона 42. Окисление этого соединения надуксусной кислотой даёт смесь двух соединений - лактона 29, принадлежащего к соединениям урсанового ряда, и изоурсанового лактона 30. Соотношение этих продуктов такое же, как и в реакции окисления урсановых производных (урсоловой и 3-О-ацетилурсоловой кислот) - при условии, что время реакции и температура одинаковые. Заметим, что при окислении такого же ненасыщенного лактона олеананового ряда образуется единственный продукт - 11a,12a-эпоксилактон. Прямое эпоксидирование соединения 42, по-видимому, невозможно: с b-стороны молекулы (со стороны лактонного цикла) подход реагента затруднён неблагоприятным диполь-дипольным взаимодействием {59}, а с a-стороны - блокирован С-29 метильной группой (см. рисунок ниже). В то же время, возможна быстро протекающая урсан-изоурсановая перегруппировка:

image147.gif (4229 bytes)

Эта перегруппировка должна быть обратима, но зафиксировать появление изомерного ненасыщенного лактона 52 не удаётся: расчёты теплот образования изомеров 42 и 52 показывают, что при 100° С (температура проведения реакции) содержание изоурсанового производного 52 не должно превышать 0.5%. В отличие от соединения 42, двойная связь в соединении 52 заметно менее затруднена С-29 метильной группой для атаки с a-стороны, и эпоксидирование возможно с образованием изоурсанового эпоксилактона 30. Последнее соединение оказывается неустойчивым при нагревании в уксусной кислоте и превращается в продукт “нормального” строения 29.

D11,12-лактон 4
D11,12-лактон 52

Проекции молекул ненасыщенных лактонов урсанового и изоурсанового ряда на плоскость двойной связи, в обоих случаях - вид с a-стороны молекул.

Возвращаясь к роли 28-карбоксильной группы в реакции окисления урсановых производных, отметим, что предложенная нами схема окислительных превращений позволяет объяснить образование всех продуктов реакции без участия 28-пероксокарбоксильной группы. Вместе с тем, нельзя отрицать того, что свободная карбоксильная группа оказывает существенное влияние на ход эпоксидирования. Но влияние это проявляется не в осуществлении внутримолекулярного процесса эпоксидирования, а в стабилизации переходного состояния в ходе межмолекулярного процесса за счет образования водородной связи. Мы обнаружили, что, в противоположность декларировавшейся ранее инертности 12,13-двойной связи к окислению в отсутствие свободной 28-карбоксильной группы (например, в случае 28-карбометоксильной группы), эпоксидирование по месту 12,13-двойной связи в метиловых эфирах урсанового ряда происходит гладко и с достаточно высоким выходом, хотя и значительно медленней. Более того, окисленные продукты в этом случае образуются с большей селективностью, так как вторичные процессы, связанные с раскрытием эпоксидного цикла, существенно в меньшей степени осложняются участием соседней группы (т.е. карбометоксильной, в противоположность легкому участию 28-карбоксильной группы в случае окисления свободной кислоты). Основным продуктом реакции в этом случае является 12-кетопроизводное.

28-Карбоксильная группа сама способна окисляться в определенных условиях. Так, при исследовании факторов, оказывающих влияние на ход окисления урсановых производных, в частности, влияние добавок солей переходных металлов, мы обнаружили, что в присутствии солей двухвалентной ртути происходит декарбоксилирование [31]. На основе найденной реакции, которая представляет собой новый вариант окислительного декарбоксилирования {60}, мы разработали простой препаративно приемлемый метод окислительного декарбоксилирования в системе Hg2+–H2O2 (с последующим восстановительной обработкой) для превращения ацетилурсоловой и ацетилолеаноловой кислот в соответствующие норгидроксипроизводные 53 и 54 c выходом до 80%:

image150.gif (3509 bytes)

Отсутствие скелетных перегруппировок в этой реакции позволяет исключить промежуточное участие катионоидных частиц, образование которых возможно в такого рода реакциях {61}. По-видимому, реакция идет по радикальному механизму:

image151.gif (1980 bytes)

На это указывает возможность эпимеризации атома углерода, к которому была присоединена карбоксильная группа в исходной молекуле, и образование гидроперекисей. Так, в случае дегидроабиетиновой кислоты (55), зафиксировано появление в реакционной массе эпимерных по атому С-4 гидроперекисей 56, которые можно выделить с выходом более 80%, если исключить восстановительную обработку продуктов, приводящую к смеси эпимерных спиртов 57:

image152.gif (3849 bytes)

Исследование окислительных превращений терпеновых соединений и изучение химии кислородсодержащих производных терпенового ряда, хотя и представляется чрезвычайно интересным и перспективным, но являет собой, тем не менее, область устоявшегося интереса и поэтому в определенном смысле - область традиционную. Покажем далее, что химия гетероатомных производных терпенового ряда едва ли не более разнообразна и привлекательна, а получаемые результаты представляют исключительный интерес.