Нитрозохлорирование как новое направление переработки терпеновых соединений

"Издревле правда нам открылась,
В сердцах высоких утвердилась:
Старинной правды не забудь!
Воздай хваленья, земнородный,
Тому, кто звёздам кругоходный
Торжественно наметил путь."

Иоганн Вольфганг Гёте, "Завет"

Что было
Что есть и что будет

Разработанная схема превращения карена в секо-производные оказалась столь удобным методом получения бифункциональных производных, что трудно было удержаться от соблазна попытаться опробовать её на других соединениях терпенового ряда.

Что было

Нитрозохлорирование монотерпеновых углевдородов как метод получения производных разработан более сотни лет тому назад и восходит к работам Валлаха по получению кристаллических аддуктов из пинена и лимонена,{75} а затем и из других терпенов, в том числе и 3-карена.{76} На протяжении десятков лет многие поколения химиков пользовались этим методом для получения кристаллических производных с целью очистки или идентификации терпенов, выделенных из природных источников - скипидаров, эфирных масел, экстрактов различных частей растений и проч. Но, как бы это ни казалось удивительным, дальше получения простейших производных дело не шло.{77,78,79} Хотя, справедливости ради, следует отметить, что нитрозохлорирование лимонена является первой стадией одного из процессов получения карвона.{80} Вместе с тем, если бы на основе нитрозохлоридов доступных терпенов можно было бы получать всю гамму бифункциональных азотсодержащих производных такого же типа, как описано в предыдущей главе для (+)-3-карена, это открыло бы новую главу в химии низших терпеноидов, сделав их исходными соединениями для приготовления множества полезных азотсодержащих продуктов.

Что есть и что будет

"Счастлив тот, кому удалось связать зрелый сноп, семена от которого пойдут для будущего посева."

Карл Максимович Бэр

Оказывается, закономерности, выявленные для процессов с участием 3-карена и его производных, распространяются и на реакции других ненасыщенных терпеновых соединений [53], а отработанная на примере карена синтетическая схема может рассматриваться как универсальная схема превращения терпенов в а) бифункциональные азотсодержащие производные, б) в азотсодержащие секо-производные. Карта превращений может быть в обобщенном виде представлена так, как показано ниже на схеме.

Исходными веществами являются ненасыщенные терпеновые соединения 80, имеющие в молекуле эндоциклическую трехзамещенную двойную углерод-углеродную связь, причем углеродный цикл не обязательно шестичленный - в реакцию легко вовлекаются и среднециклические соединения с 9-ти- и 11-тичленными циклами. Конечно, для каждого терпенового соединения есть свои особенности проведения процесса - главным образом, на первых стадиях, при проведении нитрозохлорирования и последующем замещении атома хлора. Однако общим и очень существенным является то, что нитрозохлорирование может быть осуществлено практически с количественным выходом, причем вовсе не обязательно (а зачастую - и вовсе не следует) добиваться высокого выхода кристаллического нитрозохлорида 81, т.к. при выборе подходящих условий этот аддукт в кристаллическом состоянии можно вообще не выделять{81}. Более того, установлено, что для многих терпенов образуются достаточно стабильные нитрозохлориды (хотя они и не являются кристаллическими), и без выделения их можно использовать для синтеза стабильных производных. Дальнейшие превращения нитрозохлоридов 81 связаны либо с дегидрохлорированием, либо с нуклеофильным замещением атома хлора на азотсодержащую группу. К настоящему времени - помимо реакции (+)-3-карена - исследовано также поведение в этих реакциях a-пинена, лимонена (оптически активного и рацемического), a-терпинеола и a-терпинилацетата, кариофиллена, гумулена и d-кадинилацетата.

image192.gif (9889 bytes)

При дегидрохлорировании, в зависимости от структуры исходного соединения, образуются a,b-непредельные оксимы с фиксированной конфигурацией диеновой системы: либо s-транс- (82), либо s-цис- (83). Соединения такого типа являются удобными исходными соединениями для синтеза разнообразных азотсодержащих терпеновых соединений. Получение a,b -непредельных оксимов отработано для (+)-3-карена, a-пинена, кариофиллена, d-кадинилацетата. Взаимодействие нитрозохлоридов 81 с аминами даёт продукты замещения атома хлора на аминогруппу - a-замещенные оксимы 84. a-Аминооксимы 84 представляют интерес как сами по себе в качестве биологически активных соединений [54,55] и хиральных лигандов в комплексах переходных металлов, так и в плане получения из них ряда новых секо-производных терпенового ряда - w-кетонитрилов 85, w-кетоамидоксимов 86, w-аминонитрилов 87, циклических енамидоксимов 88 и амидоксимов 89.

Перечислим далее результаты исследований по реализации такой схемы переработки и покажем примеры синтетического использования образующихся азотсодержащих производных терпенов.


Разработанная последовательность реакций расщепления углеродного цикла по месту двойной углерод-углеродной связи, будучи приложенной к сесквитерпеновым среднециклическим углеводородам кариофиллену и гумулену [29], даёт выход к длинноцепным терпеновым w-бисфункциональным производным - исходным соединениям для синтеза аналогов разнообразных биоактивных веществ, содержащих полиизопреновые цепи нерегулярного строения. Исследуя эти сесквитерпеновые углеводороды, мы обнаружили большое различие в поведении кариофиллена и гумулена на первой стадии этой реакции - при нитрозохлорировании. Кариофиллен, как оказалось, не дает кристаллического аддукта в условиях присоединения элементов NOCl,{82} но если в образце терпена содержится в качестве примеси хотя бы 2-3% гумулена (а очень близкий по физико-химическим свойствам гумулен очень часто сопутствует кариофиллену в растительных источниках), то кристаллический аддукт действительно образуется, но этот аддукт происходит из гумулена и является 6,7-нитрозохлоридом. Нитрозохлорид гумулена - соединение исключительно стабильное (по меркам терпеновых нитрозохлоридов) и практически нерастворимое, что позволяет его легко отделять и, таким образом, использовать любые смеси кариофиллен-гумулен для получения индивидуальных производных обоих рядов:

 image193.gif (3813 bytes)


Секо-производные ряда карена, лимонена и кадинола легко претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием енаминокетонов [35], которые служат ключевыми полупродуктами в синтезе бифункциональных хелатообразующих лигандов и новых хиральных азотистых терпеновых гетероциклов ряда пиразола, изоксазола, пиразолинола - перспективных исходных соединений для получения хиральных комплексов переходных металлов, реагентов для расщепления рацематов:

image194.gif (5924 bytes)

image195.gif (5075 bytes)


image196.gif (3583 bytes) Из кетонитрила с секо-карановым скелетом синтезированы необычайно стабильные хиральные трициклические гетероциклы типа изоксазолинола и пиразолинола, стереохимия которых установлена рентгеноструктурным анализом одного из представителей О-ацилизоксазолинового ряда [56].
image197.gif (6923 bytes) Пиразольное производное ряда (+)-3-карена дает кристаллические диастереомерные N-ацильные производные циклопропанкарбоновых кислот. Получающиеся аддукты легко разделяются кристаллизацией, позволяя, таким образом, проводить разделение рацемических кислот и получать индивидуальные энантиомеры высокой степени чистоты [57].

Исходя из a-аминооксимов, разработан общий способ синтеза w-аминонитрилов (как терпеновой, так и нетерпеновой природы) [58,59] - соединений с интересными биологическими свойствами, а из соответствующих a-гидроксиламинооксимов - новой группы гетероциклических соединений - циклических амидоксимов [60]:

image198.gif (3184 bytes)


Кетонитрил, получаемый из a-пинена, представляет собой удобное исходное соединения для синтеза женского полового феромона виноградного мучнистого червеца Planococcus citri [61,62]:

image199.gif (4909 bytes)


image200.gif (3927 bytes) Сопряженные оксимы - производные терпенов являются удобными исходными соединениями для синтеза различных азотсодержащих производных нового типа (в зависимости от типа замещения двойной связи, сопряженной с оксимной группой), которые могут быть получены при нитрозировании непредельных оксимов. Так, ненасыщенные оксимы кариофилленовго ряда в условиях нитрозирования димеризуются и дают причудливо сочлененную каркасную структуру [63]:

image201.gif (4398 bytes)

Непредельные оксимы с эндоциклической трехзамещённой двойной углерод-углеродной связью, содержащие в молекуле фрагмент замещённого оксима 2-метилциклогексен-2-она, в условиях нитрозирования дают ненасыщенные нитроацетаты, принадлежащие либо к ряду 1-ацетоксиметил-2-метил-3-нитроцикопентена, либо к ряду 1-ацетокси-2-метил-3-нитроциклогексена [64]:

image202.gif (6226 bytes)

Наиболее вероятной схемой образования ненасыщенных терпеновых нитросоединений является схема, включающая N-нитрозирование (в отличие от С-нитрозирования, описанного для ациклических ненасыщенных оксимов) с последующим выбросом азотистой функции в виде молекулярного азота, как это происходит при дезаминировании алифатических аминов. Однако детальный анализ экспериментальных и расчётных данных позволяет заключить, что в этой реакции ненасыщенное диазосоединение не является стабильной промежуточной частицей, а в качестве истинного промежуточного соединения выступает соответствуюий диазогидрат [28]:

image203.gif (2977 bytes)

image204.gif (2468 bytes)

Аминооксимы терпенового ряда дают прочные комплексы с ионами переходных металлов различных групп и могут использоваться для получения хиральных каталитически активных комплексов переходных металлов.

image205.gif (3291 bytes)

Пространственное строение этих комплексов и конформация деформированного шестичленного цикла установлены рентгеноструктурным анализом платинового комплекса каранового типа [65].

image206.gif (5400 bytes)

Стереизомерные нитрозохлориды лимонена являются исходными соединениями для получения новой группы хиральных производных ряда изохинуклидина - стабильных нитроксильных радикалов, хелатообразующих лигандов, биологически активных веществ [66,67,68].

Таким образом, приведённые выше примеры показывают, что препаративное нитрозохлорирование терпенов открывает путь к синтезу бифункциональных производных терпенового ряда – a,b-непредельных оксимов, a-аминооксимов, w-кетонитрилов, w-кетоамидоксимов, w-аминонитрилов, циклических енамидоксимов и амидоксимов, конденсированных гетероциклических систем ряда пиразола, пиразолинола и т.д. - соединений, которые представляют интерес как исходные вещества в синтезе биологически активных веществ и хиральных реагентов различного назначения [69].