СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ
АЛИФАТИЧЕСКИХ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 (органическая химия)
Защита состоялась 20 июня 1997 года
Работа выполнена в Лаборатории
азотистых соединений Новосибирского института
органической химии СО РАН, научные руководители -
д.х.н. проф. Волдарский Леонид Борисович; д.х.н.
Тихонов Алексей Яковлевич
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Изучение реакционной способности 1,2-бисгидроксиламинов (1,2-БГА) развивалось только на примере 2,3-бисгидроксиамино-2,3-диметилбутана - 1,2-БГА с гидроксиламиногруппами у третичных атомов углерода. На его основе был получен новый класс стабильных нитронилнитроксильных радикалов (ННР), нашедших применение в биохимии в качестве спиновых зондов и pH-чувствительных спиновых меток, а также 3,3,4,4-тетраметил-1,2-диазетин-1,2-диоксид - эффективный тушитель триплетных состояний. В последние годы возросло число работ по синтезу новых ННР с целью получения органических ферромагнитных материалов и новых контрастирующих реагентов для томографии. В связи с открытием в последнем десятилетии роли молекулы NO как важного клеточного медиатора, было предложено использовать ННР для эффективного измерения концентрации оксида азота в тканях живых организмов.
Однако низкая реакционная способность исходного 1,2-БГА вследствие стерической затрудненности гидроксиламиногрупп и относительно малое время жизни свободного основания в растворе не позволяют сделать выводы о химическом поведении 1,2-БГА как класса органических соединений в целом. В этой связи, разработка методов синтеза новых 1,2-БГА с гидроксиламиногруппами как у одного, так и у обоих вторичных атомов углерода и изучение их реакционной способности представляется актуальной задачей. До проведения настоящей работы в лаборатории азотистых соединений НИОХ СО РАН на основе 1,2-гидроксиламинооксима (1,2-ГАО) впервые был получен лишь один 1,2-БГА, одна из гидроксиламиногрупп которого была связана со вторичным атомом углерода.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ - разработка удобного метода синтеза алифатических 1,2-БГА на основе 1,2-ГАО и изучение реакций полученных 1,2-БГА с карбонильными соединениями и с рядом других электрофильных реагентов для синтеза гетероциклических соединений, содержащих N-оксидные и (или) гидроксамовые группировки.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе 1,2-ГАО, трансформацией оксимной группы в нитронную в составе гетероцикла имидазолина, восстановлении последней и раскрытии имидазолидинового цикла получены 1,2-БГА, содержащие гидроксиламиногруппы как у вторичного и третичного атомов углерода, так и у обоих вторичных атомов углерода. Установлено, что восстановление боргидридом натрия конденсированных с циклоалкановым фрагментом 3-имидазолин-3-оксидов происходит стереоспецифично и при раскрытии полученных имидазолидинов образуются 1,2-БГА с цис-расположением гидроксиламиногрупп.
Показано, что окисление алифатических 1,2-БГА NaBrO в растворе приводит, как правило, к производным 1,2-диазетин-1,2-диоксида, не содержащим атома галогена, что указывает на более быстрый процесс внутримолекулярного взаимодействия виц-нитрозогрупп, нежели их изомеризацию в оксимные группы. 1,2-БГА вступают в реакцию с солями диазония с образованием моно- и бистриазенов в зависимости от соотношения реагентов.
Найдено, что полученные конденсацией 1,2-БГА с альдегидами и кетонами 1,3-дигидроксиимидазолидины реагируют с альдегидами с образованием динитронов.
Изучение конденсации 1,2-БГА с глиоксалями и 1,2-дикетонами показало, что результат реакции не зависит от структуры 1,2-БГА, 1,2-дикарбонильного соединения и приводит к производным 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксида. При взаимодействии 1,2-бисгидроксиаминоциклогексана с дибромацетилом в уксусной кислоте образуется 2,3-бис(бромметил)гексагидрохиноксалин-1,4-диоксид, высокая реакционная способность в котором атомов брома позволила синтезировать ряд функциональных производных, в том числе конденсированных с хиноксалиновым ядром гетероциклов ряда пиррола, пиридазина, диазоцина. Обнаружено, что 2,3-дигидропиразин-1,4-диоксиды, содержащие в положении 5,6 гетероцикла электроноакцепторные группировки, в растворе щелочи в присутствии кислорода воздуха легко ароматизуются с образованием смеси моно- и диоксидов пиразина. Установлено, что взаимодействие 1,2-БГА с 1,2,3-трикарбонильным соединением - нингидрином протекает так же, как и с 1,2-дикарбонильными соединениями и через ряд промежуточных продуктов приводит к N,N'-диоксидам дигидроиндено[1,2-b]пиразина, которые легко дегидратируются в присутствии щелочей или кислот с образованием производных индено[1,2-b]пиразина.
Показано, что взаимодействие 1,2-БГА с 1,3-кетоальдегидами приводит к 1-гидрокси-2-ацилметилиденимидазолидинам - гетероциклическим енаминогидроксиаминокетонам - новому классу соединений. Конденсация 1,2-БГА с ацетилацетоном приводит к гексагидроимидазо[1,2-b]изоксазолу, окисление которого ведёт к 2-ацетонил-2-метил-2Н-имидазол-1,3-диоксиду. Взаимодействие 1,2-БГА с ацетиленовыми кетонами проходит так же, как и с ацетилацетоном с образованием имидазо[1,2-b]изоксазолов.
При взаимодействии 1,2-БГА с глиоксиловой кислотой впервые получены 1,3-дигидроксиимидазолидин-2-карбоновые кислоты, циклические аналоги 1,2-гидроксиламинокислот, которые в условиях кислотного катализа претерпевают расширение с образованием N-оксидов пиразинонов - циклических гидроксамовых кислот. Взаимодействие 1,2-БГА с другими 1,2-кетокислотами (и их эфирами) - пировиноградной и кетоглутаровой - приводит к производным пиразинона. Реакция 1,2-БГА с изатином приводит к 5-(2-аминофенил)производному пиразинон-4-оксида, при термолизе которого образуется конденсированная система индоло[2,3-b]пиразина.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ. Предложен удобный метод получения алифатических 1,2-БГА. Впервые получены ди- и тризамещенные 1,2-диазетин-1,2-диоксиды, обладающие высокой вазодилаторной активностью. N,N'-Дигидроксиимидазолидинкарбоновые кислоты проявили заметную антиагрегантную активность. На основе 1-гидрокси-4,4,5,5-тетраметил-2-ацилметилиденимидазолидинов синтезированы комплексы с ионами переходных металлов (Ni2+, Cu2+, Co2+), образующие при окислении устойчивые нитроксильные радикалы с ферромагнитными свойствами. Окислением 1,3-дигидроксиимидазолидинов получены водорастворимые ННР, пригодные для определения концентрации NO в биологических объектах. 2,3-Дигидропиразин-1,4-диоксиды проявили свойства спиновых ловушек ОН и гидроксиалкильных радикалов.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы докладывались на VII Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1991), на V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), на XI Международной конференции по органическому синтезу (Амстердам, 1996), на V Международной конференции по молекулярным магнитам (Осака, 1996).
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 9 статей, 4 тезиса докладов на конференциях, получено 1 авторское свидетельство с оформлением по нему патента.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Работа изложена на 197 страницах текста, содержит
33 таблицы и 5 рисунков. Диссертация состоит из
введения, обзора литературных данных по
получению азотистых гетероциклов на основе
1,2-диаминов, трёх глав обсуждения
экспериментальных результатов, отдельной главы
по использованию полученных результатов и
экспериментальной части. Завершают работу
выводы и список литературы, включающий 240
наименований.
1. СИНТЕЗ АЛИФАТИЧЕСКИХ
1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ НА ОСНОВЕ
1,2-ГИДРОКСИЛАМИНООКСИМОВ
2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ С ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
2.1. Окисление 1,2-бисгидроксиламинов гипобромитом натрия и Н2О2.
2.2. Взаимодействие 1,2-БГА с
солями диазония.
3. КОНДЕНСАЦИЯ 1,2-БИСГИДРОКСИЛАМИНОВ С КАРБОНИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ
3.1. Конденсация 1,2-БГА с альдегидами и кетонами.
3.2. Взаимодействие 1,2-БГА с 1,2-дикарбонильными соединениями.
3.3. Взаимодействие 1,2-БГА с нингидрином.
3.4. Конденсация 1,2-БГА с 1,3-кетоальдегидами.
3.5. Взаимодействие 1,2-БГА с ацетилацетоном и ацетиленовыми кетонами.
3.6. Взаимодействие 1,2-БГА с
производными 1,2-кетокислот.
4. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
Ряд синтезированных соединений был
испытан на биологическую активность.
Установлено, что 1,2-диазетин-1,2-диоксиды 9
являются донорами оксида азота (NO), оказывают
активирующее влияние на фермент гуанилатциклазу
и проявляют вазодилаторный и спазмолитический
эффекты. В опытах in vivo на мышах было показано,
что доза конденсированного диазетиндиоксида 9с,
приводящая к 30% понижению кровяного давления на
порядок ниже дозы нитроглицерина, обычно
используемого как терапевтическое средство. 1,3-Дигидрокси-2-карбоксиимидазолидины 55
и тетрагидропиразин-2-оны 57b,c обладают
заметной антиагрегантной активностью.
2,3-Дигидропиразин-1,4-диоксиды 22a,k,l проявляют
свойства спиновых ловушек гидроксильных и
гидроксиалкильных радикалов, образуя спиновые
аддукты с одним радикальным центром. Производные
гетероциклических
енаминогидроксиламинокетонов 47b являются
хелатообразующими лигандами, на основе которых
были получены комплексы с переходными металлами,
обладающие ферромагнитными свойствами.
В Ы В О Д Ы
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах: